AACR最前沿：基于非病毒系统开发的CAR-T剑指骨髓瘤，一期临床获优异数据，无CRS发生丨医麦黑科技

今天是2018年4月25日

农历三月初十

医麦客：提高疗效的同时将毒性降至最低

2018年4月25日/医麦客 eMedClub/--在血液系统恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤(MM)属于第二常见的病种，复发频繁，且伴有多种相关并发症。而B细胞成熟抗原(BCMA)作为一种极为重要的B细胞生物标志物，之所以引起极大关注，就是因为它的RNA几乎总是在多发性骨髓瘤细胞中发现，并且该蛋白也被发现存在于多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞表面。这两个因素均表明BCMA绝对是值得耕耘的靶点。

2017年，以BCMA为靶点的CAR-T细胞疗法已经显示出了治疗多发性骨髓瘤(MM)的巨大前景。其中Celgene与Bluebird联合开发的bb2121(anti-BCMA CAR-T)，美国FDA已授予其治疗复发难治性MM的突破性药物资格，欧洲药品管理局(EMA)也已授予其治疗复发难治性MM优先药物资格(PRIME)。

数据来源 信狐要讯

2018年3月12日，南京传奇的LCAR-B38M CAR-T细胞产品的临床试验申请率先完成技术评审，目前已拿到临床试验批件。

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然而，目前的CAR-T治疗策略被过量的短效效应细胞所阻碍，面临着耐久性差、转导效率低，以及诸如细胞因子释放综合征(CRS)等可能是严重的甚至是致命的毒性问题。

因此，为了提高疗效，同时将毒性降至最低，专注于开发新型CAR-T疗法，致力于将最佳的基因编辑技术转化为挽救生命的治疗药物的Poseida Therapeutics公司，带来了一款名为“P-BCMA-101”的CAR-T细胞产品。并于近日，在芝加哥举办的2018 AACR年会上，宣布了该CAR-T产品治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的I期临床，最低剂量组的初始数据。

P-BCMA-101 transposon transgene: 三合一的CAR-T疗法(图片来源 Poseida)

不同于其他公司的自体CAR-T细胞疗法，由Poseida公司开发的新型的CAR-T细胞产品P-BCMA-101，是将一种非免疫蛋白、全人源的替代支架Centyrin分子融合到标准的第二代CAR分子(a “CARTyrin”)中，并且是用非病毒的piggyBac (PB) DNA转座系统制造的，仅需要mRNA和质粒DNA。消除了生产中对病毒和细胞因子的需求，优先获得理想的Tscm(记忆性干细胞样T细胞)表型，同时降低了制造成本。

P-BCMA-101制造过程(图片来源 Poseida)

初步临床数据表明：入组临床研究的所有三名患者均对治疗响应，且包括至少一例持续超过10周的部分缓解，在数据截止时，没有出现任何剂量限制毒性，也没有任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)发生。目前，下一个剂量组研究正在进行中。

对此，Poseida Therapeutics公司的CEO，Eric Ostertag博士表示：“P-BCMA-101的第一阶段的第一队列研究结果已经超过了该剂量水平下，针对多发性骨髓瘤的安全性和有效性的历史基准，并使我们有信心继续推进其他剂量队列。”

剂量为〜0.75×10⁶ cells/kg，以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤的历史临床试验结果(图片来源 Poseida)

在先前的临床试验中，其他研究团队也以相似的低剂量测试了以BCMA为靶点的其他CAR-T细胞疗法，但试验结果显示，患者对治疗几乎没有响应，并且没有持续8周以上。此外，大多数患者(无论是有反应者还是无反应者)都会出现CRS症状。

相比之下，Poseida公司的研究中，第一位患者在接受P-BCMA-101 CAR-T治疗后，仅两周就显示出了部分缓解，并且持续缓解超过10周，标志着在该剂量水平下，用抗BCMA CAR-T报告的最长反应持续时间。另外两名患者也表现出类似的、清晰的、可测量的肿瘤消退迹象。

第一例患者(图片来源 Poseida)

第二例患者(图片来源 Poseida)

第三例患者(图片来源 Poseida)

Ostertag博士说：“治疗效果显著的同时，三名患者均未发生细胞因子释放综合征(CRS)，而这是在该剂量条件下前所未有的，我们认为这是由于我们技术的多个不同方面，使得我们能够获得具有高百分比的记忆性干细胞样T细胞的高度纯化的CAR-T产品。

截至2018年4月3日，三名患者接受了0.75 x 10⁶ P-BCMA-101 + CAR-T cells/kg的低剂量治疗。而在此之前，这些患者都已经接受了6-9次的治疗。第一位λ型轻链骨髓瘤的患者在治疗后2周达到部分缓解(PR)，治疗持续至少12周后，尿液中M蛋白最大减少92%，且血浆中的免疫球蛋白自由轻链(FLCs)为79％。

肿瘤消退与外周血中P-BCMA-101扩增一致(图片来源 Poseida)

第二名是不分泌型骨髓瘤患者，具有正常范围内的M蛋白和FLC水平，在P-BCMA-101治疗期间，PET成像显示：所有的骨病变在第4周和第8周被解决。第三位λ型轻链骨髓瘤的患者，尿液中M蛋白和FLC在桥接化疗后出现了短暂地下降和升高，然后在P-BCMA-101施用后4周显著降低，与外周血中的P-BCMA-101扩增相一致。

另外，值得注意的是，这种CAR-T治疗还表现出了良好的安全性，尽管在所有患者中，具有明显的抗髓瘤活性，且CRS生物标记物显著增加，但患者并没有经历明显的CRS症状，

常见的不良事件包括中性粒细胞减少症和血小板减少症，这是CAR-T和骨髓瘤研究，预处理化疗和既往化疗方案的典型症状。另外，未观察到剂量限制性毒性，下一个患者队列，剂量升至2×10⁶ P-BCMA-101 + CAR-T cells/kg。目前，第一名患者随后接受了该剂量水平的治疗，且尚未报告CRS。

这项开放标签的多中心单次递增剂量I期临床研究旨在评估P-BCMA-101针对多达40名复发性和/或难治性多发性骨髓瘤患者的安全性。主要目的是确定P-BCMA-101的安全性和最大耐受剂量，次要目标包括P-BCMA-101的抗骨髓瘤效应。

研发管线(图片来源 Poseida)

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关于Poseida Therapeutics

PoseidaTherapeutics公司总部位于加利福尼亚州，公司使用诸如CRISPR的基因组编辑技术，在高度未满足的医疗需求领域开发针对性的治疗药物。该公司的技术平台具有广泛的适用性，最初的应用将专注于多发性骨髓瘤、前列腺癌和β-地中海贫血的基因疗法。

参考出处：

https://globenewswire.com/news-release/2018/04/17/1480208/0/en/Poseida-Announces-Initial-Phase-1-Data-for-P-BCMA-101-CAR-T-Stem-Cell-Memory-Product-in-Patients-with-Relapsed-Refractory-Multiple-Myeloma.html

https://poseida.com/

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03288493

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